Врожденная защита. Ученые выяснили, у кого не бывает рака
Парадокс Пето
У человека почти в тысячу раз больше клеток, чем у мыши, и живет он примерно в 30 раз дольше. Значит, и раком должен болеть чаще. Ведь чем больше клеток, тем чаще они делятся и выше вероятность клеточной ошибки, приводящей к раку. Однако риск возникновения злокачественной опухоли у мышей и людей примерно одинаковый. А у самых больших сухопутных животных — слонов — заметно меньше.
Первым на это несоответствие в 1977 году обратил внимание британский эпидемиолог Ричард Пето. Ситуация казалась тем более странной, что в пределах одного вида корреляция между размерами тела, возрастом и риском заболеть раком наблюдается. Так, у рослых людей чаще выявляют злокачественные опухоли и они чаще умирают от агрессивных типов рака. Насколько это объясняется именно делением клеток — вопрос спорный. Сегодня уже известно, что многие гены, связанные, например, с ростом, также влияют на вероятность развития онкологических заболеваний. Но тем не менее корреляция между размерами тела, продолжительностью жизни и риском рака все-таки есть.
Пето предположил, что в ходе эволюции крупные долгоживущие млекопитающие могли выработать специальные механизмы для уничтожения клеток зарождающейся опухоли. Но учитывая, как часто и независимо друг от друга в истории планеты возникали большие животные, эти механизмы, видимо, сильно различались. Дальнейшие исследования подтвердили эти догадки.
Сплошная красная линия показывает, как должен увеличиваться риск развития рака в зависимости от размеров тела и продолжительности жизни животного. Пунктирная красная линия обозначает ожидаемую частоту появления злокачественных опухолей. Синяя линия демонстрирует, что корреляции между размерами тела, возрастом и раком не наблюдается
CC BY 4.0 / Tollis, M., Boddy, A.M. & Maley, C.C. Peto’s Paradox: how has evolution solved the problem of cancer prevention?. BMC Biol /
Защита копиями
В 2015 году профессор генетики Чикагского университета (США) Винсент Линч готовился к лекции о парадоксе Пето. К тому времени уже было известно, что у человека и многих других млекопитающих рак связан с геном TP53, обеспечивающим профилактику опухолевой трансформации клеток. При повреждении ДНК — например, радиацией — вырабатываемый им белок активирует процессы репарации генома. Если же это не удается, запускается программа самоуничтожения поврежденной клетки — апоптоз. Накануне лекции ученый решил на всякий случай поискать этот ген в ДНК слона. Каково же было его удивление, когда он обнаружил там не одну и не две, как у человека, а целых 20 копий противоракового гена.
Впоследствии его исследовательская группа проанализировала геномы ближайших родственников слонов — мамонта, мастодонта, дамана, ламантина — и выяснила, что количество таких копий последовательно растет в отряде хоботных по мере увеличения их размеров. При этом большинство оказались ретрогенами. В них отсутствовали интроны — некодирующие участки ДНК. Обычно ретрогены нефункциональны, но у слонов они выполняли задачу по выявлению "неправильных" клеток.
Американские ученые показали, что в ходе эволюции у хоботных число копий гена-супрессора раковых опухолей TP53/TP53RTG росло вместе с увеличением размеров тела
CC BY 4.0 / 2016, Sulak et al. /
Кроме того, оказалось, что белок, вырабатываемый слоновьими противораковыми генами, еще и более качественный. Исследователи из Университета Юты (США) установили: когда белок, производимый человеческим вариантом TP53 дает поврежденным клеткам шанс исправиться, его слоновий аналог запускает программу апоптоза. В экспериментах при одинаковом уровне ионизирующего излучения лимфоциты слона самоуничтожались в два раза чаще человеческих.
Потом ученые добавляли слоновий чудо-белок в линии раковых клеток человека и мыши с дефектами в гене TP53. В обоих случаях эффективно усиливался апоптоз. Основываясь на этих результатах, американские и израильские ученые приступили к разработке препарата, который не только лечил бы рак, но и мог его предотвратить. Предполагается, что это будут микрокапсулы, способные сливаться с мембранами клеток и забрасывать содержащийся в них слоновий белок внутрь.
Окружение определяет
В 2013 году журнал Science объявил голого землекопа (Heterocephalus glaber) — небольшого грызуна, обитающего в Африке, — "позвочным года". Такой чести животное удостоилось за помощь в исследованиях рака. Невероятное долголетие (по меркам грызунов), отсутствие признаков старения во взрослом возрасте и неподвластность онкологическим заболеваниям делали его идеальным объектом изучения.
Однако в 2016-м сообщили о двух самцах из зоопарков Вашингтона и Иллинойса, страдавших раком. У первого диагностировали нейроэндокринную аденокарциному желудка, у второго — недифференцированную аденокарциному. Год спустя еще о четырех случаях рака рассказали ученые Университета Флориды. После этого сообщений о злокачественных опухолях у грызунов не было.
Но стало ясно: клетки Heterocephalus glaber тоже могут превращаться в раковые (ранее считалось, что они устойчивы к опухолевой трансформации). А значит, дело в особенностях их микроокружения — сложной системе клеток и контактирующих с ними веществ, решили ученые из Кембриджского университета (Великобритания).
Они взяли 79 образцов тканей из кишечника, поджелудочной железы, кожи, легких и почек 11 голых землекопов и инфицировали их вирусами с генами, связанными с развитием рака у мышей и крыс. Зараженные клетки начали быстро размножаться и формировать колонии — превращались в раковые.
Исследователи ввели эти клетки мышам. Несколько недель спустя у них образовались злокачественные опухоли, а с голыми землекопами ничего подобного не произошло. Видимо, у этих животных рак на ранней стадии останавливает особая среда, которую формирует их организм. Правда, как именно это происходит, пока непонятно. Один из возможных убийц рака — иммунная система грызунов, вовремя идентифицирующая и уничтожающая "неправильные" клетки.
Троянский белок и иммунитет без памяти
Дальние родственники голых землекопов, слепыши (Spalax golani и Spalax judaei), обитающие в Израиле и Сирии, тоже практически не болеют раком. Как установили ученые Университета города Рочестер (США), все дело в специальном белке IFN-бета. При трансформации обычных клеток в раковые он включает в них программу самоуничтожения.
В клетки слепышей вводили дефектные гены, заставлявшие бесконтрольно делиться. Однако уже через несколько поколений клетки резко погибали из-за некроза и апоптоза. В мертвых клеточных культурах обнаружили молекулы белка IFN-бета, который, судя по всему, и запустил программу самоуничтожения.
Это вещество относится к классу интерферонов — особых белков, вырабатываемых организмом для защиты от вирусов. При заражении они проникают в соседние клетки и меняют их так, чтобы вирус не мог проникнуть внутрь. Иногда это вызывает апоптоз, что лишает вирус возможности размножаться дальше.
В случае с раковыми клетками интерферон IFN-бета заставлял их собирать молекулы двух защитных белков — p53 и Rb, которые, в свою очередь, включали процесс самоуничтожения.
По мнению ученых Института биоорганической химии РАН, слепыши не болеют раком еще и из-за особенностей иммунной системы. В частности, у них не накапливается больших популяций "взрослых" Т- и B-клеток, отвечающих за долгосрочный иммунитет и выработку антител к уже знакомым патогенам. Также с возрастом у них не снижается разнообразие и численность "заготовок" иммунных телец. Более того, у этих грызунов не вырабатываются и сигнальные молекулы, которые управляют превращением телец в клетки, способные производить антитела.
Все это позволяет избежать накопления иммунных клеток, при созревании которых произошли ошибки. Обычно в какой-то момент они атакуют здоровые ткани организма, вызывая хронические воспаления и аутоиммунные заболевания. И то и другое может привести к раку и массовой гибели клеток в разных органах, в том числе и в мозге. А слепыши, благодаря иммунной системе, от всего этого защищены.