Яд улиток-конусов помог создать быстродействующий мини-инсулин
Как отмечают исследователи в своей статье для Nature Structural and Molecular Biology, соединение может лечь в основу новых препаратов для снижения уровня глюкозы в крови.
Человеческий инсулин и его аналоги широко применяются при лечении сахарного диабета. Однако у этих веществ есть серьезный недостаток – склонность образовывать комплексы из двух или шести молекул. После введения под кожу они распадаются на мономеры лишь через 15-30 минут, что замедляет эффект от инъекции.
В поисках аналогов, позволяющих быстро снизить уровень глюкозы в крови, специалисты обратились к необычному источнику – хищным морским улиткам из семейства конусов (Conidae). Эти моллюски охотятся на рыб и беспозвоночных с помощью яда, который впрыскивают через видоизмененные зубы радулы. Яд конусов представляет собой сложный химический коктейль, состав которого варьируется от вида к виду. Например, у конуса географического (Conus geographus) в него входят быстродействующие варианты инсулина, вызывающие у жертвы резкое падение уровня сахара в крови и гипогликемический шок.
Конус впрыскивает жертве яд.
gfycat.com
Исследователи во главе с Дэнни Хун-Чиех Чоу (Danny Hung-Chieh Chou) из Университета Юты тщательно изучили инсулины из яда конусов. Еще несколько лет назад члены команды доказали, что одна из них молекул, Con-Ins-G1, способна связываться с инсулиновым рецептором человека. Этот вариант инсулина короче человеческого и не формирует димеры и гескамиры, что позволяет ему действовать намного быстрее. К сожалению, на рецепторы людей это соединение действует в 20-30 раз слабее обычного инсулина.
На новом этапе ученые решили совместить в одной молекуле лучшие качества Con-Ins-G1 и человеческого инсулина. Для этого они реконструировали структуру инсулина конуса и его взаимодействие с рецептором методами кристаллографии и криоэлектроной микроскопии.
Оказалось, что неспособность Con-Ins-G1 формировать димеры и гексамеры связана с отсутствием остатка на C-конце B-цепи. В человеческом инсулине на ней располагается октапептид, критически важный для взаимодействия с рецептором. Однако у конусов его нехватка компенсируется за счет аминокислотных остатков TyrB20 и TyrB15, первый из которых более важен.
Воспользовавшись полученными данными, авторы разработали небольшую гибридную молекулу, которую назвали мини-инсулином. Подобно Con-Ins-G1, у нее есть аминокислотный остаток TyrB20 и сильно укорочена B-цепь. Помимо этого, мини-инсулин несет аминокислотные остатки HisA8, GluB10 и ArgA9, которые усиливают взаимодействие с рецептором.
Эксперименты в пробирке и с участием лабораторных мышей показали, что эта молекула связывается с инсулиновым рецептором так же эффективно, как и человеческий инсулин. При этом она не образуется комплексов, что позволяет ей действовать практически мгновенно. Как отмечают авторы, мини-инсулин – самая короткая в своем роде молекула, обладающая функциями инсулина.
Скромные размеры не только обеспечивают мини-инсулину быстродействие, но и облегчают его синтез. Это делает его главным кандидатом на роль препарата нового поколения для регуляции уровня глюкозы в крови.