Африканские рыбки поставили развитие на паузу без вреда для здоровья
Исследование опубликовано в журнале Science.
В животном мире известно немало способов притормозить активность организма — например, чтобы пережить засуху или холода. Некоторые из них лишь незначительно замедляют обмен веществ (как торпор у млекопитающих). Другие позволяют полностью остановить большинство химических реакций в организме — так делают многие беспозвоночные, вроде тихоходок, рачков и комаров, что позволяет им переживать действие сразу множества повреждающих факторов, включая перепады температуры и радиацию. В таких случаях организм как бы замирает во времени — по крайней мере, следов старения у тихоходок на выходе из этого состояния до сих пор не обнаружили.
Среди позвоночных удобным объектом для изучения диапаузы (как и старения) стала рыба нотобранх Фурцера (Nothobranchius furzeri) из юго-восточной Африки. В ее жизни то и дело встречаются периоды суровой засухи, на время которой зародыши рыб останавливаются в развитии. Это происходит на середине эмбриогенеза: к наступлению диапаузы у них обычно уже сформированы некоторые органы, например, сердце и мозг. Как правило, диапауза у нотобранхов длится около 5 месяцев — примерно столько же, сколько и полная жизнь взрослой особи. В некоторых случаях эмбрионы могут жить «на паузе» до 10 месяцев или даже 2 лет. Исходя из этих данных можно предположить, что нотобранхи не стареют за время своей диапаузы, однако до сих пор было неясно, что на самом деле при этом происходит в их клетках.
Группа ученых под руководством Анны Брюне (Anne Brunet) из Стэнфордского университета начала свою работу с нотобранхами с того, что проверила, насколько диапауза влияет на их дальнейшую жизнь. Они разводили рыбок в лаборатории в одинаковых условиях, но несмотря на это, около 70 процентов эмбрионов входили в диапаузу. Проследив за их жизнью после выхода из нее, ученые заметили, что существенной разницы между теми, кто развивался непрерывно, и теми, кто останавливался на время, нет: они вырастали одного размера, приносили одинаковое число потомства и не различались по продолжительности жизни (везде p > 0,05). Из этого исследователи заключили, что диапауза является в некотором роде защитой от старения, коль скоро время, проведенное в ней, «не засчитывается» за время жизни.
Тогда авторы работы сравнили работу генов у эмбрионов до, после и на разных стадиях диапаузы (ее наступление определяли по замедлению сердцебиения). Оказалось, что по набору активных генов легко отличить эмбрион до диапаузы от эмбриона на разных стадиях (3, 6 или 30 дней диапаузы) и от обычного зародыша, который не вошел в диапаузу вообще. Количество продуктов (РНК-копий) от 33 процентов генов в диапаузе изменилось более чем в два раза. При этом работа генов, связанных с делением клеток и развитием, была в основном подавлена. Исключение составили мышцы: гены, которые отвечают за их рост, наоборот, стали интенсивнее работать в начале диапаузы, и слабее — в конце. Кроме того, в диапаузе стали активнее гены аутофагии — процесса внутриклеточного переваривания и обновления. Таким образом, оказалось, что диапауза — это активное состояние, в ходе которого клетки перестраивают свою работу и обмен веществ.
Среди 10 генов, работа которых сильнее всего активировалась во время диапаузы, 3 оказались связаны с системой Polycomb — это группа белков, которые навешивают метильные метки на гистоновые белки в определенных участках ДНК и таким образом регулируют работу этих участков. Однако исследователи выяснили, что дело не в количестве метильных меток: на генах, связанных с развитием зародышей, метки сохранялись в течение всей диапаузы. Таким образом клетки поддерживали свою специализацию и тканевую принадлежность. Судя по всему, изменения происходили на следующем этапе процесса — в работе белков, которые реагируют на метильные метки и запускают или подавляют работу генов.
Один из таких белков, CBX7, оказался особенно активен в диапаузе. С помощью генетического редактирования и CRISPR/Cas9 ученые создали мутантных рыбок, лишенных гена CBX7. Оказалось, что они способны развиваться, однако после месяца диапаузы их мышцы начали разрушаться, поэтому они не смогли провести в ней так много времени, как остальные, и вышли из нее досрочно. После этого они остались жизнеспособными, но пока неясно, как дефект в гене CBX7 сказывается на жизни взрослых нотобранхов.
Таким образом исследователи обнаружили, что диапауза у рыб — это не полная остановка жизненных процессов, а переход в особенный режим работы клеток. В этом режиме развитие притормаживается, но усиленно работают процессы внутриклеточной «уборки», которые позволяют организму не стареть за время, проведенное в диапаузе. Пока неясно, можно ли эти механизмы как-то применить для того, чтобы замедлить старение взрослого организма, однако «притормозить развитие» кажется более реалистичным методом, чем «полностью остановить процессы жизнедеятельности», как это делают беспозвоночные.